Krysy velké se vyskytují v subsaharské Africe až po jižní Afriku. Obývají okraje tropických nížinných deštných lesů, tzn. poněkud vlhčí biotopy Jsou aktivní v noci. Přez den odpočívají ve svých doupatech, která se obvykle nachází v podzemních norách, ale občas i ve vhodných stromových dutinách. Nory jsou jednoduché, bez záchodů a spižíren. Hnízda si vystýlají převážně suchým rostlinným materiálem. Velkou část potravy si hledají i na stromech. Tu tvoří plody, kořínky, hlízy, semena, výhonky, listy, květy atd. Konzumují v značné míře i různé drobné živočichy, např. bezobratlé, menší plazy a savce, s oblibou také vybírají ptačí hnízda. Většinu nalezené potravy si snáší v lícních torbách do hnízda, kde ji konzumují, nebo uloží do zásob. Žijí samotářským způsobem života. Zvířata mají vlastní nory, ale teritoria několika samic se často navzájem překrývají a obvykle se kryjí i s teritoriem samce. Samci si své území před ostatními samci ale úporně hájí. Konflikty mezi zvířaty probíhají za bohatého akustického doprovodu, kdy zvířata vřískají, funí, skřípou zuby, ve stoje na zadních se přetlačují hrudními končetinami, snaží se kousnout soka do čenichu nebo krku a povalit ho na záda. Pokud silnější zvíře povalí slabšího protivníka, ten se obvykle dá na útěk. Útočník jej pronásleduje a kouše jej do dolní části zad, stehen a kořene ocasu, dokud slabší zvíře neopustí bojiště. Pokud nemá tu možnost (např. v lidské péči) může dojít k velmi vážným poraněním nebo i zabití slabšího zvířete. Obě pohlaví se setkávají pouze v období rozmnožování, kdy spolu tráví několik dní obvykle v noře samice. Po úspěšném odpáření a zabřeznutí ale samice samce ze své nory vyžene.